エボラウイルス病(エボラ出血熱:EVD)
Executive Summary
- エボラウイルス(EBOV)の実体解析は着実に進んでいるが,EVDの病態形成には未解明部分が多い。今回のアウトブレークでは病像に多少の変化が見られた。
- EVD自体の致命性は過大評価されてきた可能性がある。ワクチンは非常に有望である。
- EVD発生・拡大の根底にアフリカの社会・文化・政治問題がある。
- EVDの「準パンデミック」化は,将来の新興感染症に関するグローバルな課題を示した。WHOの初期対応は不十分だったが,発生以後のMSF等のNGO・アメリカ政府・ヨーロッパ委員会・製薬企業の対応は早かった。
Time-line
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2015/07/25United Nations Mission on Ebola Emergency Response (UNMEER) has officially closed down its operations.
http://africayoungvoices.com/2015/07/ebola-emergency-response-un-backs-off/2015/07/022015/06/29Liberia で再びEVD感染患者(終息宣言の1ヶ月20日後
http://www.frontpageafricaonline.com/index.php/news/5660-ebola-back-in-liberia-1-month-20-days-after-free-declaration2015/06/032015/05/092015/03/252015/03/102015/02/232015/02/07Guinea EVDの為の実験的薬の使用を拡大
http://uk.reuters.com/article/2015/02/07/us-health-ebola-guinea-idUKKBN0LB0Q6201502072015/02/022015/01/232015/01/08EVDワクチン第Ⅲ相試験準備完了: UN
http://www.statecolumn.com/2015/01/ebola-vaccines-ready-for-phase-iii-testing-un/2015/01/06Liberia: Oxford University Begins Trial for Possible Ebola Treatment at ELWA 3
http://allafrica.com/stories/201501061057.html2014/12/15新たな治療法に用いる血清がLiberiaに到着
http://www.bbc.com/news/health-304785122014/10/202014/08/29SenegalでEVD初感染者
http://af.reuters.com/article/drcNews/idAFL5N0QZ3EU201408292014/08/24DR Congoで初EVD感染
http://www.france24.com/en/20140824-dr-congo-confirms-first-cases-ebola/2014/07/252014/06/12Sierra Leone EVDアウトブレイク宣言
http://bigstory.ap.org/article/sierra-leone-declares-ebola-emergency-district2014/03/26Liberia EVDアウトブレイク宣言
http://allafrica.com/stories/201403260959.html2014/03/22EVD事件 (‘Time-line’ 参照)
EVDの1976年の初発は衝撃的だったが,過去のアウトブレークはローカルに沈静しており,中央アフリカ辺境部の奇病と見られる傾向もでていた。今回のアウトブレークは2013/12 Melienda(Guinea)で男児がこうもりから感染・死亡したのがground0とも推測されている(1)。西アフリカがEVD未発地帯であったためもあり認知・対応が3ヶ月遅れ(2),アフリカ大陸外にも飛び火してメディアが増幅する「準pandemic」に発展した。
アフリカ各国での非常事態宣言・Kent Brantly医師のアメリカへの帰国入院・WHOとMSFによる相次ぐ警告により2014/8には世界にパニック感が広がった(CDCは9月に感染者が最大140万人になると警告)が,その時点ではすでに西アフリカでの現場対応は進んでおり,オバマの9/16 CDC演説(3)前後にはLiberiaはピークアウトしていた。Guinea ・Sierra Leone もやや遅れてピークアウトし,WHOは2015/5/9に終息を宣言した。
EBOVとEVD
EBOV・EVDの研究は2014アウトブレークまでに相当進んでおり(R3: 現在5種をゲノム確認・4種がヒト病原性),今回の事件でさらに急速に進展するとみられるが,最もベーシックな自然宿主・感染経路は未だ確定していない(Marburg ウイルスとともにコウモリ説は有力)。2014のEBOV-Makonaは1976のEBOV-Mayingaより弱く(4),ヒト病原性増強変異は確認されない。空気感染はないとしうる。ウイルスの回復者体内残存例が確認されている。
病像(潜伏期間2-21日。発熱・筋痛・頭痛等の一般症状に始まり,嘔吐・下痢・発疹・肝腎障 害へ進行,悪化すると内出血・吐血・下血・外出血が起こり,ショック・DIC・MOFで死に至 る。)は,教科書化していたが,今回のエピデミックでは出血所見が比較的少なく,嘔吐・ 下痢による脱水症状が前面に出た,という報告があり(5,6),EBOV-Makonaの属性と関連する かもしれない。
確定診断はPCRによっていたが,簡便検査法が開発され,診断は迅速・容易になった(7)。
病態形成メカニズムはわかっているのか
一般向けのYouTube映像解説(8)が分かりやすく,また全体像がこれ以上分かっているわけではない。
他方,全身的なマクロ病態形成では肝‐腎‐脾障害・血管内皮細胞障害が特徴的であり,EBOVが TGF-β-信号系介在反応を特異的に変容させる(10),あるいはVP40 G1,2 が内皮細胞を直接障害する(11)等の機構が免疫系障害とどう関連するのか,詳細は不明である。
どれくらい致命的なのか?
今回のアウトブレークでの感染者数・死亡者数は2015/8/5時点で各27898名・11296名(致命率40%)である(R2,’WHO Ebola situation’ 参照)。
致命率は2014/12時点のアフリカでSierra Leoneの74%に対しGuineaが43%,さらにアメリカでの治療患者11名中死亡者2名,西アフリカ感染者を欧州で治療した例で死亡者が0という結果は,「致命率最高90%」という印象が正確でなく,致命率は医療レベルに依存する(発生初期西アフリカでは輸液さえ十分でなかった)という仮説を可能にする(12)。伝染遮断効果が公衆衛生体制に依存することは確実で,事実「発症4日以内に感染者の75%を完全隔離」という対応戦略が実効化されて以後,エピデミックは収束に向かった。
ワクチン?治療薬?
2015/7におけるrVSV-ZEBOVワクチン第III相試験のポジティブな中間報告は大きな希望となった(13)。WHOが調整するカナダ・ヨーロッパの政府組織・企業・NGOの目覚しい対応である。英米系(NIAID and GSK)のPREAVAIL (cAd3-EBOZワクチン)試験も第III相にあり,今年中に中間報告があるだろう。
流行ピーク時にはCPT(convalescent plasma therapy)の試みもあり,多数の薬剤開発・試用が報じられた(ZMapp ・TKM-100802 [siRNA]・Favipiravir ・Interferon・Brincidofovir等)が,終息に近づき大規模臨床試験は困難になった。最近,G protein-coupled receptor (GPCR) antagonistsがEBOV ・MARVの複製を阻害するという興味深い報告が出ており,一般的な既存薬が効く可能性を示唆している(14)。
問題は何か?
Meliendaの男児の悲運は,社会の急激な現代化(人口増・交通網の整備・交流範囲の拡張)のため爆発的に「アフリカの悲劇」に拡大した。インフラ整備の急進展が独異な古俗(食習慣や埋葬)の残存・医療制度の不備(手袋さえ不足)・統治不全(貧困・戦争・内戦の歴史の中ではEVDさえone of miseriesとさえ言われる)と結びついたためであり,終息宣言後も傷跡は深い(15)。
患者発生以後のGuinea政府・WHO地域オフィスの対応は鈍かった(16)。WHO本部の初動も緩慢で,最も機敏に動いたのはMSFのようなNGOと欧米政府からの派遣チームだった。WHOは検証委員会に厳しい評価を受けた(17,18)。他方,ワクチン開発では過去に類のない国際・官民協力が実現し,アウトブレーク後1年半というスピードで第III相有望結果に到達した。なお,中国政府のコミットメントは大きく,500人にのぼるスタッフの長期現地活動は日本政府の「延べ20人」と桁が違っている(19,20)。
EVDは2002のSARSに続く,21世紀第2のpandemic危機だった。pandemic化防止のために最も重要な検知・初動・追跡・監視システムが先進国にしか存在しないこと,途上国現場での対応を先導すべきWHOに資金・スタッフが十分でなく柔軟性にも欠けていること,high-consequence communicable diseaseへの国家的対応(biosecurity)体制の構築がアメリカでさえ不十分であること,が将来にわたるシステム問題である(21,22)。
執筆者:堀江麻紀子
References
総説
- R1) WHOの標準的総説(更新される):http://www.who.int/mediacentre/factsheets/fs103/en/
- R2) WHOのsituation report::http://apps.who.int/ebola/ebola-situation-reports
- R3) NIH研究者による2003の古典的総説:http://jvi.asm.org/content/77/18/9733.full
- R4) CDCによる病態形成に関する2015総説:http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/25297522
- R5) NEJM 2014最盛期のパースペクティブ:http://www.nejm.org/page/ebola-outbreak
- R6) SCIENCE 2014最盛期の良い総説:http://news.sciencemag.org/health/2014/08/what-does-ebola-actually-do?intcmp=collection-ebola
- R7) Liberiaからの詳細な報告:http://www.international-alert.org/resources/publications/surviving-ebola
- R8)日本国立感染症研究所の簡単な解説:http://www.jsvetsci.jp/05_byouki/infect/04-virus-netsu.html
- R8) 「医学のあゆみ」新興感染症特集: http://mol.medicalonline.jp/library/journal/abstract?GoodsID=aa7ayuma/2015/025301/001&name=0001-0001j&UserID=1100000001-03
- R9) Wikipediaの広汎でバランスのとれた記述: https://microbewiki.kenyon.edu/index.php/Infection_Mechanism_of_Genus_Ebolavirus
原著・記事・映像等
- 1) http://news.sciencemag.org/africa/2014/12/bat-filled-tree-may-have-been-ground-zero-ebola-epidemic
- 2) http://www.nytimes.com/2014/08/10/world/africa/tracing-ebolas-breakout-to-an-african-2-year-old.html
- 3) https://www.whitehouse.gov/the-press-office/2014/09/16/remarks-president-ebola-outbreak
- 4) http://wwwnc.cdc.gov/eid/article/21/10/15-0259_article
- 5) http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/25353969
- 6) http://www.npr.org/sections/goatsandsoda/2014/12/15/370958095/dr-kent-brantly-the-lessons-hes-learned-from-fighting-ebola
- 7) http://news.sciencemag.org/health/2015/06/fingerprick-test-quickly-diagnoses-ebola
- 8)http://youtu.be/sRv19gkZ4E0
- 9)http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/25972536
- 10)http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4136307/
- 11)http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC1182673/
- 12)http://www.bbc.com/news/world-africa-28755033
- 13)http://www.thelancet.com/pb/assets/raw/Lancet/pdfs/S0140673615611175.pdf
- 14)http://jvi.asm.org/content/early/2015/07/16/JVI.01337-15
- 15)http://www.scientificamerican.com/article/hunger-and-frustration-grow-at-ebola-ground-zero/
- 16)http://www.educaid.org.uk/the-msf-report-what-went-wrong-a-timeline/
- 17)http://www.who.int/csr/resources/publications/ebola/ebola-interim-assessment/en/
- 18)http://thetyee.ca/Opinion/2015/07/08/Canada-World-Health-Organization/
- 19)http://news.sciencemag.org/asiapacific/2014/11/china-ramps-efforts-combat-ebola
- 20)http://www.mofa.go.jp/mofaj/af/af1/page23_001160.html#section2
- 21)http://www.nature.com/news/disease-outbreak-finish-the-fight-against-ebola-1.18109
- 22) http://www.nature.com/news/how-to-beat-the-next-ebola-1.18114?WT.ec_id=NATURE-20150806&spMailingID=49256879&spUserID=MTIyNTYwNjA4MzI0S0&spJobID=740835078&spReportId=NzQwODM1MDc4S0