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⇒ PubMedで読む[PMID：38884332]

【背景】

急性期脳梗塞に対する血栓溶解療法の主役はアルテプラーゼであるが，新規の血栓溶解剤テネクテプラーゼがアルテプラーゼよりも有効性が高いことは，いくつかのRCTやメタアナリシスで示されている（文献1，2，3）．本研究は，遺伝子組換え型プラスミノーゲン活性化因子レテプラーゼとアルテプラーゼの効果を比較した中国62施設によるRCT（RAISE試験）である．脳梗塞発症後4.5時間以内にランダム化が可能であった1,412例をレテプラーゼ群（最初に18 mgボーラス＋30分後に18 mgボーラス）707例とアルテプラーゼ群（0.9 mg/kg，最初に10%をボーラス＋残りを1時間で点滴）705例に無作為に割り付けた．

【結論】

一次有効性アウトカムは発症90日目のmRS 0-1（機能予後が極く良好），一次安全性アウトカムは発症から36時間以内の症候性頭蓋内出血とした．
一次有効性アウトカムは，レテプラーゼ群79.5%，アルテプラーゼ群70.4%であった（リスク比1.13；95%CI，1.05-1.21；非劣性p <.001，優越性p =.002）．
一次安全性アウトカムは，レテプラーゼ群2.4%，アルテプラーゼ群2.0%で（リスク比1.21；95%CI，0.54-2.75），有意差はなかった．
ただし，発症後90日間の全頭蓋内出血と全有害事象の頻度はレテプラーゼ群で高かった（リスク比1.59と1.11）．

【評価】

レテプラーゼはアルテプラーゼの変異株で，アルテプラーゼと比較して，肝細胞での分解を受けにくいため血中半減期が15分と長く（アルテプラーゼは4-6分），フィブリンとの親和性が低いため血栓内部に十分に浸透し溶解することが期待されている．レテプラーゼでは30分間隔をおいた2回のボーラス投与が行われており，アルテプラーゼ（0.9 mg/kg）の最初に10%をボーラスで残り90%を1時間かけて点滴という投与法よりも簡易である．急性心筋梗塞の領域ではアルテプラーゼと比較して30日間死亡率や障害の残る非致死性脳卒中の発生率はアルテプラーゼと差がないことが報告されている（文献4，5，6）．
本研究は，急性期脳梗塞患者1,412例を対象としたRCTであるが，アルテプラーゼと比較して，レテプラーゼの投与がより良好な機能予後をもたらすことを明らかにした．このことは，事前設定された一次有効性アウトカム（発症90日目のmRS 0-1）の頻度だけではなく，発症90日目のmRS 0-2の頻度（85.3% vs 79.8%，リスク比1.07），mRS中央値（0 vs 1，共通オッズ比0.61），発症90日目のBarthelインデックス・スコア ≥95の頻度（82.0% vs 76.2%，リスク比1.08）によっても明らかである．特に一次有効性アウトカムは，年齢＞60歳の群，男性群，入院時NIHSS >7の群で差が大きかった（リスク比はそれぞれ1.20，1.15，1.29）．
一方，事前設定された一次安全性アウトカムである発症から36時間以内の症候性頭蓋内出血については2群間で差はなかったものの，発症後90日以内の全頭蓋内出血と全有害事象の頻度はレテプラーゼ群で高かった（7.7% vs 4.9%と91.6% vs 82.4%）．
この結果を受けて著者らは，レテプラーゼの潜在的な利点は，有効性と致命的な出血のリスクとの間の有利なトレードオフ関係にあると，どちらかと言えばその効果の方を重視する結論を示している．今後，他の前向き試験で検証されるべき結論であろう．
既に日本では，テネクテプラーゼ vs アルテプラーゼの医師主導RCTが進行中であるが（文献7），過去のエビデンスを見ると，急性期脳梗塞に対するテネクテプラーゼ投与は近い将来日本でも導入される可能性がある．
今後は，このテネクテプラーゼと本研究の対象となったレテプラーゼとの直接比較試験も必要であろう．

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関連文献

• 1) Campbell BCV, et al. EXTEND-IA TNK Investigators. Tenecteplase versus alteplase before thrombectomy for ischemic stroke. N Engl J Med. 378:1573–1582, 2018
• 2) Parsons M, et al. A randomized trial of tenecteplase versus alteplase for acute ischemic stroke. N Engl J Med. 366:1099–1107, 2012
• 3) Katsanos AH, et al. Intravenous Thrombolysis With Tenecteplase in Patients With Large Vessel Occlusions: Systematic Review and Meta-Analysis. Stroke. 52(1):308-312, 2021
• 4) Global Use of Strategies to Open Occluded Coronary Arteries (GUSTO III) Investigators. A comparison of reteplase with alteplase for acute myocardial infarction. N Engl J Med. 337(16):1118-23, 1997
• 5) Randomised, double-blind comparison of reteplase double-bolus administration with streptokinase in acute myocardial infarction (INJECT): trial to investigate equivalence: international joint efficacy comparison of thrombolytics. Lancet 346: 329-36, 1995
• 6) Jinatongthai P, et al. Comparative efficacy and safety of reperfusion therapy with fibrinolytic agents in patients with ST-segment elevation myocardial infarction: a systematic review and network metaanalysis. Lancet 390: 747-59, 2017
• 7) 新規血栓溶解薬テネクテプラーゼの脳梗塞急性期再灌流療法への臨床応用を目指した研究：https://t-flavor.stroke-ncvc.jp/

参考サマリー

• 1) テネクテプラーゼに軍配：急性期脳梗塞に対するEXTEND-IA TNK試験の結果
• 2) 脳主幹動脈閉塞に対するテネクテプラーゼ vs. アルテプラーゼの4個のRCTのメタアナリシス：アルテプラーゼは消え去る運命か
• 3) 一次脳卒中センターから血栓回収センターへの搬送途中で閉塞動脈が再開通してしまう頻度とそれに寄与する因子
• 4) 救急隊は急性脳主幹動脈閉塞患者を遠くの血栓回収センターに送るべきか，最寄りの一次脳卒中センターに送るべきか：スペイン・カタルーニア州の非都市部におけるランダム化比較試験（RACECAT）
• 5) 適応基準を遵守すれば，DOAC内服24時間以内の患者に対する経静脈的血栓溶解療法は出血リスクを高めない：国立循環器病研究センター
• 6) DOAC服用後48時間以内の患者を経静脈的血栓溶解療法の適応外とすることに根拠はあるのか？：世界64施設33,207例の後方視研究
• 7) DOAC服用中の患者に脳梗塞が発生したら，そのDOACは変更すべきか：台湾医療保険データベースに基づく1,979例の検討
• 8) 急性期に症状増悪を示すアテローム血栓性脳梗塞に対するアルガトロバンの効果：中国におけるRCT
• 9) EVT単独はtPA＋EVTに対して優越性も非劣性も示さず：ヨーロッパにおける539例のRCT（MR CLEAN–NO IV）