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【背景】

従来，膠芽腫患者の5年OSは4-26%と報告されている（文献1-3）．しかし過去の報告には，元々生命予後が良好なIDH変異例が含まれており（文献1-5），膠芽腫の現在の定義（WHO 2021）であるIDHワイルドのびまん性神経膠腫とは合致しない（文献6）．本研究は，パリ・サンタンヌ病院脳外科で2000年以降の20年間に診断・治療を行ったIDHワイルドの天幕上膠芽腫976例を対象に長期生存と相関する因子を求めたものである．このうちStuppレジメンの初期標準治療が行われたのは498例であった．OS中央値は11.2ヵ月，2年OS到達は17.6%，5年OS到達は2.2%であった．

【結論】

全症例では2年OSかつ5年OSと相関した因子は，初期標準治療の実施とMGMTプロモーターメチル化であった．その他，2年OSあるいは5年OSと相関した因子は，診断時年齢 ≤60，診断時の頭蓋内圧亢進症状，造影部分の皮質への接触，初期画像診断で造影部分が中心線を越えていない，全摘あるいは亜全摘，再発時のセカンドライン治療（追加の摘出術，化学療法，放射線照射）の実施であった．5年OSを超えた21例ではDNAやRNAシーケンシングなどの補足的遺伝子解析が行われ，18例はIDHワイルドの膠芽腫であることが確認され，7例では，FGFR変化，PIK3CA変異，PTPN11変異，PMS2変異のいずれかを示した．

【評価】

本稿は，WHO 2021の定義に従って，2000年以降に診断・治療を行ったIDHワイルドの膠芽腫のみの976例を対象とした単一施設後方視研究である．IDHワイルドはIDH1R132Hをターゲットとした免疫組織科学的な方法で診断した．また，2005年以降に診断された症例のうち498例にStuppレジメンによる標準的補助療法が行われている．この結果，PFS中央値は9.4ヵ月，OS中央値は11.2ヵ月，2年OSは17.6%，5年OSは2.2%であった．
ロジスティック回帰分析では，2年OS到達と独立相関した因子は，初期標準治療（Stuppレジメン）の実施，MGMTプロモーターメチル化，診断時年齢 ≤60，造影部分の皮質への接触，初期画像診断で造影部分が中心線を越えていない，全摘（造影部分の全摘出）あるいは亜全摘（造影部分の摘出率 >90%），再発時のセカンドライン治療（追加の摘出術，化学療法，放射線照射）の実施であった．5年OS到達と独立相関した因子は初期標準治療（Stuppレジメン）の実施，MGMTプロモーターメチル化，診断時の頭痛などの頭蓋内圧亢進症状であった．
従来，4-26%とされている膠芽腫患者の5年OS到達率が本研究では僅か2.2%に過ぎなかったのは，従来の研究対象には，予後良好なIDH変異のグレード4星細胞腫が含まれていたからであろうと著者らは言う．
そうだろうねという結論である．ただ，5年OS到達と診断時の頭蓋内圧亢進症状が相関したのはどういう理由によるのか．著者らは頭痛などの頭蓋内圧亢進症状で診断された患者はより早期に発見され，腫瘍がエロクエント皮質から離れていることが多いので，より根治的な摘出術を受けた可能性があると推測している．一方，5年OS到達者で認められたいくつかの遺伝子異常（FGFR変化，PIK3CA変異，PTPN11変異，PMS2変異）が長期生存と相関する因子であるのか否かは，短期生存患者での遺伝子異常が解析されていないので不明である．FGFR変化が予後良好の因子であるとの報告はこれまでにもあるが（文献7），今後，膠芽腫の様々な遺伝子異常と長期予後との関係については遺伝子パネルを用いた前向き研究で明らかにされなければならない．
少し気になるのは，本研究シリーズにおけるテモゾロミドの投与サイクルである．5年OS到達者でも86%（18/21）は12サイクル以下である．日本では，再発が認められるまでは投与を繰り返しているように見受けられる．1年以上の長期投与は無意味なのか，あるいはフランスにおける医療保険制度上の制約なのであろうか．

執筆者：　

関連文献

• 1) Stupp R, et al. Effects of radiotherapy with concomitant and adjuvant temozolomide versus radiotherapy alone on survival in glioblastoma in a randomised phase III study: 5-year analysis of the EORTC-NCIC trial. Lancet Oncol. 10(5):459-466, 2009
• 2) Nakagawa Y, et al. Clinical and molecular prognostic factors for long-term survival of patients with glioblastomas in single-institutional consecutive cohort. World Neurosurg. 106: 165-173, 2017
• 3) Ferguson SD, et al. A validated integrated clinical and molecular glioblastoma longterm survival-predictive nomogram. Neurooncol Adv.3(1): vdaa146, 2020
• 4) Gately L, et al. Long-term survivors of glioblastoma: a closer look. J Neurooncol. 136(1): 155-162, 2018
• 5) Sommerlath VN, et al. Molecular features of glioblastomas in long-term survivors compared to short-term survivors—a matched-pair analysis. Radiat Oncol. 17(1): 15, 2022
• 6) Louis DN, et al. The 2021 WHO Classification of Tumors of the Central Nervous System: a summary. Neuro Oncol. 23(8): 1231-1251, 2021
• 7) Higa N, et al. Distribution and favorable prognostic implication of genomic EGFR alterations in IDH-wildtype glioblastoma. Cancer Med. Jan;12(1):49-60, 2023

参考サマリー

• 1) IDH野生型膠芽腫におけるEGFR遺伝子変化が予後に及ぼす影響：遺伝子パネルを用いた138例の検討
• 2) グリオーマ特異的遺伝子パネルを用いた遺伝子診断と膠芽腫の新規サブタイプの提唱
• 3) 膠芽腫では発症後3週間以内の手術が良好な生命予後と相関する―膠芽腫は準緊急疾患：国立がん研究センター
• 4) 膠芽腫に対する脳葉切除（lobectomy）は有効か：全摘手術（GTR）との比較
• 5) ライセート導入樹状細胞ワクチン療法は膠芽腫患者の生存期間を延長する：外部コントロール対照第3相試験の結果（NCT00045968）
• 6) 膠芽腫患者の3年生存率は10.5%に過ぎない：米国癌登録（NCDB）88,919例の実態解析
• 7) 膠芽腫は神経ネットワークをリモデリングしながら増殖している．トロンボスポンジン1の過剰発現がキー：Natureより
• 8) 膠芽腫では，カルシウム律動性ネットワークが腫瘍を攻撃から守り成長を促進するが，ネットワーク・ハブの喪失には弱い：Natureより
• 9) 膠芽腫でもMRI非造影部分におけるT2-FLAIRミスマッチでIDH変異型が診断出来る
• 10) 無症候性のIDH野生型膠芽腫の予後はMGMT非メチル化であっても良好：国立がん研究センター