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⇒ PubMedで読む[PMID：37856412]

【背景】

成長ホルモン産生下垂体腫瘍におけるソマトスタチン受容体各サブタイプ（SSTR-1，-2，-3，-5）の発現程度は，ソマトスタチン作動薬（SSA）の効果と相関することが知られている（文献1-4）．一方，SSTRサブタイプの発現と腫瘍径や浸潤性の関係については十分に判ってはいない．
中国・中山大学脳外科は，2016年以降に手術を行った102例の先端巨大症を対象にSSTRサブタイプ-mRNAの発現程度と腫瘍サイズ，術前MRIにおける腫瘍の浸潤性，SSA（オクトレオチド，ランレオチド）への反応性などとの関係を検討した．
浸潤性腫瘍とはKnospグレード3-4かHardyグレードIII-IVと定義した．

【結論】

浸潤性腫瘍79例では非浸潤性43例に比し，体積が大きく（平均10 vs 3.5 cm3），SSTR2発現が低く，SSA有効率が低かった（36.4 vs 91.7%）（いずれもp <.001）．腫瘍体積とSSTR2発現は逆相関した（r =−0.214，p =.031）．SSTR-1，-3，-5の発現程度と腫瘍の浸潤性は相関しなかった．SSTR2発現は浸潤性腫瘍で低かった（p <.001）．多変量解析では，腫瘍の浸潤性と有意に相関したのはSSTR2低発現，大きな腫瘍径，大きな腫瘍体積であった．ROC解析では，SSTR-2低発現は腫瘍の浸潤性を正確に予測した（AUC：0.805）．

【評価】

本稿では成長ホルモン産生下垂体腫瘍においてSSTR2の低発現が腫瘍の浸潤性と相関することを明らかにした．一方，浸潤性腫瘍ではSSAの効果が低かったが，これはSSTR2の低発現と関係していると著者らは類推している．既に，SSTR2の発現の強さとSSA（オクトレオチド，ランレオチド）の効果が相関することは知られているが（文献5，6），本研究ではqRT-PCRによるmRNA発現と免疫組織学的手法（IHC）による蛋白発現の解析で，SSTR2の低発現がSSAの効果の低さと相関することを改めて確認した．
それでは何故SSTR2低発現と腫瘍の浸潤性が相関するのか．一方で，ドパミンD2受容体の低発現と成長ホルモン産生下垂体腫瘍の浸潤性発育が相関することも報告されている（文献7）．こうした，SSTR受容体やドパミン受容体の低発現と腫瘍の増殖性や浸潤性が相関していることの生物学的背景については，本稿では明らかにされていない．今後の課題である．
ただし，SSTR2の発現はIHCでも評価が可能であるので，実用性は高く，少なくともIHCで陰性のものに関してはSSAの効果が乏しいと予測して，成長ホルモン産生下垂体腫瘍の術後残存に対しては，SSA投与よりも再手術かガンマナイフを考慮した方が良さそうである．
本研究では検討されていないが，もう一つのSSAであるパシレオチドの効果もSSTR2の発現に左右されるので（文献8），同様と考えて良いであろう．

執筆者：　

関連文献

• 1) Gatto F, et al. Immunoreactivity score using an anti-sst2A receptor monoclonal antibody strongly predicts the biochemical response to adjuvant treatment with somatostatin analogs in acromegaly. Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism 98: E66–E71, 2013
• 2) Wildemberg LE, et al. Low somatostatin receptor subtype 2, but not dopamine receptor subtype 2 expression predicts the lack of biochemical response of somatotropinomas to treatment with somatostatin analogs. Journal of Endocrinological Investigation 36 38–43, 2013
• 3) Ma P, et al. Pharmacokinetic-pharmacodynamic comparison of a novel multi ligand somatostatin analog, SOM230, with octreotide in patients with acromegaly. Clinical pharmacology and therapeutics. 78: 69-80, 2005
• 4) Muhammad A, et al. Pasireotide Responsiveness in Acromegaly Is Mainly Driven by Somatostatin Receptor Subtype 2 Expression. J Clin Endocrinol Metab. 104(3):915-924, 2019
• 5) Taboada GF, et al. Quantitative analysis of somatostatin receptor subtypes (1-5) gene expression levels in somatotropinomas and correlation to in vivo hormonal and tumor volume responses to treatment with octreotide LAR. Eur J Endocrinol. 158(3): 295-303, 2008
• 6) Wildemberg LE, et al. Low somatostatin receptor subtype 2, but not dopamine receptor subtype 2 expression predicts the lack of biochemical response of somatotropinomas to treatment with somatostatin analogs. J Endocrinol Invest. 36(1): 38-43, 2013
• 7) Peverelli E, et al. Dopamine receptor type 2 (DRD2) inhibits migration and invasion+A33 of human tumorous pituitary cells through ROCK-mediated cofilin inactivation. Cancer Lett. 381(2): 279-286, 2016
• 8) Muhammad A, et al. Pasireotide Responsiveness in Acromegaly Is Mainly Driven by Somatostatin Receptor Subtype 2 Expression. J Clin Endocrinol Metab. 104(3):915-924, 2019

参考サマリー

• 1) 先端巨大症に対するソマトスタチンアナログの治療効果予測にはT2-weighted MRIの定量的評価が有効である
• 2) T2強調MRIで高信号の成長ホルモン産生腺腫の特徴：ソマトスタチンレセプター，ドパミンレセプターとの関係
• 3) 先端巨大症に対するパシレオチドの効果も結局SSTR2の発現によって決まる：おいおいSSTR5はどうなったの ?
• 4) SSTR陽性なのにソマトスタチン誘導体が効かない成長ホルモン産生下垂体腺腫：アレスチンの関与
• 5) OGTTの時の成長ホルモンの奇異性上昇が先端巨大症に対するソマトスタチン作動薬の効果を予測する：イタリア多施設500例の検討
• 6) OGTtで奇異反応を示す先端巨大症の臨床像：大阪大学の63例
• 7) MRI　T1画像のテクスチャ解析による先端巨大症に対するソマトスタチン作動薬の効果予測
• 8) 第2世代ソマトスタチン／ドパミン・キメラ化合物（TBR-065）は第1世代キメラ（TBR-760）より強いGH抑制効果を示す
• 9) 先端巨大症に対する薬物療法の投与間隔はもっと延ばせる：27研究35報告のシステマティック・レビュー
• 10) 術中GH値によって先端巨大症の術後寛解の予測が可能か？