公開日：
2021年1月11日最終更新日：
2021年2月13日A Prospective Randomized Study on the Preventive Effect of Japanese Herbal Kampo Medicine Goreisan for Recurrence of Chronic Subdural Hematoma
Author：
Fujisawa N et al.Affiliation：
Department of Neurosurgery, Saitama Medical Center, Saitama Medical University, Kawagoe, Saitama, Japan| ジャーナル名： | Neurol Med Chir (Tokyo). |
|---|---|
| 発行年月： | 2020 Nov |
| 巻数： | |
| 開始ページ： | Online ahead of print. |
【背景】
慢性硬膜下血腫に対する穿頭洗浄術は高い寛解率を示すが，再発は稀ではない．日本では漢方薬の五苓散が再発予防目的で用いられることが多いが（文献1，2），質の高いエビデンスに乏しい．埼玉医科大学のFujisawaらは224例（年齢中央値74歳）の慢性硬膜下血腫穿頭洗浄術後の患者を対象にRCTを行った．112例には術後3ヵ月間五苓散7.5 g／日を服用させ（五苓散群），残りの112例には服用させなかった（対照群）．
【結論】
全体としての慢性硬膜下血腫の再発率は9.1％で，五苓散群の方が対照群より再発率は低い傾向であったが有意差はなかった（5.8％ vs. 12.5％，p＝.09）．ただし，初回手術前のCT所見が再発しやすいタイプ（均一型と上下分離型［CT上，上方が低吸収で下方が高吸収の2層性］）であった145例では，再発率は五苓散群の方が対照群より有意に低かった（5.6％ vs. 17.6％，p＝.04）．
【評価】
慢性硬膜下血腫の多くは穿頭洗浄術あるいは穿頭ドレナージで治癒するが，再発は5.4～18.1％と無視出来ない頻度であり，中には再発を繰り返す例もある．再発予防効果に期待してステロイドホルモン（グルココルチコイド），トラネキサム酸，スタチン，エチゾラム，ACE阻害剤などが試されているが，その多くは前向き試験での有効性を示せてはいない．
慢性硬膜下血腫の発達には，浸透圧差による髄液の血腫被膜内への引き込みが関与していると考えられている（文献3）．日本では，その駆水（尿・汗）効果に期待して，以前から漢方薬の五苓散が経験的に用いられてきた（文献1，2）．また最近の研究では，慢性硬膜下血腫の外膜に存在するアクアポリン4（AQP4）が水透過性を亢進させており，五苓散はAQP4の発現と機能を抑制することも報告されている（文献4）．
DPCデータベースから抽出した手術後五苓散投与症例3,879例と傾向スコアマッチングで選んだ対照患者3,879例の比較では，五苓散投与が再手術率を有意に減少させている（6.2 vs. 4.8％，p＝.001）（文献2）．しかし多数例での前向き試験で五苓散の有効性を示した研究はない．Katayamaらの180例を対象としたRCTでは，全症例ではなく，相対的に若年の60–74歳群における有効性が示されている（文献5）．本研究でも，有意ではないが，70歳以下の患者に限定すれば五苓散投与群の方が再発率はかなり低い（3.0 vs 16.7％）．
本研究では，穿頭洗浄術を行った対象全例では五苓散の再発抑制効果は有意ではなかったが，初回手術前のCT所見が再発しやすいタイプ（均一型と上下分離型）では有意の再発抑制を示した．ちなみに著者らは，慢性硬膜下血腫のCTタイプをNakaguchi分類（文献6）に基づいて①均一型（homogeneous），②上下分離型（separated），③層状型（laminar，複数の血腫層が重なったもの），④索状型（trabecular，血腫の内部に梁柱様構造が見えるもの）の4型にわけている．前2者は再発率約12％と高く，後2者は再発率は5％以下と低い．上下分離型は単一血腫腔内で，血球成分と血清成分が分離しているもののようである．
すなわち，本研究の結果は単一血腫腔の慢性硬膜下血腫は再発しやすく，そのような症例にこそ五苓散は有効らしいと捉えることが出来るかも知れない．
ほぼ同時に発表されたオーストラリアでの穿頭洗浄術＋ドレナージ後のデキサメタゾン投与のRCTの中間解析では，少数例（47例）での検討であるが，再発は対照群では21％であるのに対してデキサメタゾン群では認められていない（p＝.049）（文献7）．ただし，この研究でのデキサメタゾン投与量は128 mgに達している．デキサメタゾン大量投与では感染，創傷治癒不全，高血糖，精神症状などの有害事象は当然起こり得る．慢性硬膜下血腫が高齢者に多いことを考慮すれば，安易には手を出せない治療薬である．
本試験では，五苓散投与群104例では有害事象は3例（2.9％，激しい頭痛，下痢，腹部不快感各1例）のみであり，高い安全性が示唆される．
今後，より大規模な多施設共同研究で，ターゲットを絞った（74歳以下，単一血腫腔など）五苓散投与のRCTに期待したい．また，抗血栓剤投与中の患者が増加している現在，抗血栓剤服用の有無が五苓散の効果にどのような影響を与えるのかも知りたいところである．
執筆者：
有田和徳関連文献
- 1） Miyagami M, et al. Effectiveness of Kampo medicine Gorei-San for chronic subdural hematoma. No Shinkei Geka 37: 765–770, 2009.
- 2） Yasunaga H. Effect of Japanese herbal Kampo medicine Goreisan on reoperation rates after burr-hole surgery for chronic subdural hematoma: analysis of a national inpatient database. Evid Based Complement Alternat Med 2015: 817616, 2015.
- 3） Gardner JW. Traumatic subdural hematoma with particular reference to the latent interval. Arch Neurol Psychiatry 27（4）:847-858, 1932.
- 4） Yano Y, et al. Goreisan inhibits upregulation of Aquaporin 4 and formation of cerebral edema in the rat model of juvenile hypoxic-ischemic encephalopathy. Evid Based Complement Alternat Med 2017: 3209219, 2017
- 5） Katayama K, et al. The effect of Goreisan on the prevention of chronic subdural hematoma recurrence: multi-center randomized controlled study. J Neurotrauma 35: 1537–1542, 2018
- 6） Nakaguchi H, et al. Factors in the natural history of chronic subdural hematomas that influence their postoperative recurrence. J Neurosurg 95: 256–262, 2001
- 7） Mebberson K, et al. Prospective randomized placebo-controlled double-blind clinical study of adjuvant dexamethasone with surgery for chronic subdural haematoma with post-operative subdural drainage: interim analysis. J Clin Neurosci 71: 153–157, 2020
- 8） Hutchinson PJ, et al. Trial of Dexamethasone for Chronic Subdural Hematoma. N Engl J Med. 383（27）:2616-2627, 2020.