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⇒ PubMedで読む[PMID：40773205]

【背景】

脳梗塞発症後4.5時間を超えてからの経静脈的血栓溶解療法（IVT）の安全性および有効性については，いまだ不明である．本研究は発症後4.5時間から24時間の経静脈的アルテプラーゼ投与に関して，中国26施設で実施されたオープンラベルRCTである．対象となったのは発症後4.5時間から24時間に受診した急性期脳梗塞患者で，脳灌流画像上で救済可能な虚血領域が存在し，機械的血栓除去の対象にならなかった372例（年齢中央値72歳）．これらの対象患者は虚血コア体積 ≤70 mL，低灌流（トレーサー到達時間 >6秒）組織体積/虚血コア体積比 ≥1.2，低灌流組織体積と虚血コア体積の差 ≥10 mLなどの条件を満たしていた．

【結論】

186例にはアルテプラーゼ0.9 mg/kgが投与され，186例には標準的な薬物療法が実施された．有効性に関する主要アウトカムは発症90日後のmRS：0-1とした．
主要アウトカムはアルテプラーゼ群で40%，対照群で26%で得られた（調整リスク比1.52［95%CI，1.14-2.02］，p =.004）．
発症後36時間以内の症候性頭蓋内出血はアルテプラーゼ群で3.8%，対照群で0.51%で認められた（調整リスク比7.34［95%CI，1.54-34.84］，p =.01）．
発症90日までの全死亡は両群とも11%であった（調整リスク比0.91，p =.76）．

【評価】

現在世界中で実施されている，急性期脳梗塞に対する経静脈的血栓溶解療法（IVT）の標準的治療時間枠は，症状発現後4.5時間以内であるが，急性期脳梗塞患者の大多数は発症4.5時間を超えて脳卒中センターに着院しており，IVTの適応とはならない．適切な患者選択に基づいて治療時間枠を24時間まで拡大できれば，IVTの恩恵がもたらされる患者は大幅に増加するはずである（文献1）．先行するEXTEND試験およびその後のメタアナリシスでは，最終健常確認後4.5〜9時間（wake-up strokeを含む）に来院し，画像上で灌流ミスマッチ（救済可能な虚血領域が十分に存在する）を示す患者では，アルテプラーゼによるIVTが90日後の機能予後良好をもたらすことが示された（文献2，3）．さらに，側副血行が良好な患者では，救済可能な虚血組織が24時間を超えて残存し得ることが示唆されている（文献4，5）．
既にテネクテプラーゼに関しては，2024年に結果が報告されたTRACE-3試験で，血栓回収療法にアクセスできない前方循環（ICAかMCA）大血管閉塞患者においては，発症後4.5〜24時間のテネクテプラーゼ静注によって機能予後が改善することが報告されている（文献6）．
本HOPE研究は2021年からの3年間に中国26施設で実施されたもので，CT灌流画像により救済可能な脳組織が十分にあると推定され，かつ血栓回収治療を受けなかった急性期脳梗塞患者（後方循環を含む）では，発症後4.5〜24時間のアルテプラーゼ静注は，症候性頭蓋内出血を増加させるものの，90日後の機能予後の改善（mRS：0-1の頻度の上昇）をもたらすことを明らかにした．近年の報告では，遠位中間径動脈閉塞（MEVO）患者は血栓回収療法の利益を受けないことが示されている（文献7，8）．一方本試験では，対象患者の37%が主幹動脈閉塞ではなく遠位部動脈閉塞であった．
本HOPE研究の結果は，血栓回収が困難なセンターや時間帯に発症4.5時間を超えて搬入された患者では，たとえ遠位部動脈閉塞の患者であっても，十分な灌流ミスマッチ領域があれば，24時間以内のアルテプラーゼ静注が機能予後の改善をもたらすことを示唆している．本邦でも今後，多施設研究が行われることを期待したい．

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関連文献

• 1) Tong D, et al. Times from symptom onset to hospital arrival in theGet with the Guidelines–Stroke Program 2002 to 2009: temporal trends and implications. Stroke 43(7):1912-1917, 2012
• 2) Ma H, et al. EXTEND Investigators. Thrombolysis guided by perfusion imaging up to 9 hours after onset of stroke. N Engl J Med. 380(19):1795-1803, 2019
• 3) Campbell BCV, et al. Extending thrombolysis to 4.5-9 h and wake-up strokeusing perfusion imaging: A systematic review and meta-analysis of individual patient data. Lancet. 394(10193):139-147, 2019
• 4) Lin L, et al. INSPIRE study group. Association of collateral status and ischemiccore growth in patients with acute ischemic stroke. Neurology. 96(2):e161-e170, 2021
• 5) Markus R, et al. Hypoxic tissue in ischaemic stroke: persistence and clinical consequences of spontaneous survival. Brain. 127(Pt 6):1427-1436, 2004
• 6) Xiong Y, et al. Tenecteplase for ischemicstroke at 4.5 to 24 hours without thrombectomy. N Engl J Med 391(3):203-212, 2024
• 7) Goyal M, et al. ESCAPE-MeVO Investigators. Endovascular treatment ofstroke due to medium-vessel occlusion. N Engl J Med 392(14):1385-1395, 2025
• 8) Psychogios M, et al. DISTAL Investigators. Endovascular treatment forstroke due to occlusion of medium or distal vessels. N Engl J Med 392(14):1374-1384, 2025

参考サマリー

• 1) 脳梗塞t-PA静注は発症9時間以内へ：EXTEND試験
• 2) 頚静脈的血栓溶解剤投与後のチロフィバン持続注入は非心原性急性期脳梗塞患者の機能予後を改善する：中国におけるASSET-IT試験の832例
• 3) 急性期脳梗塞に対する血栓溶解療法後の機能予後はアルテプラーゼよりもレテプラーゼの方が良好，しかし---: 中国のRAISE試験
• 4) テネクテプラーゼに軍配：急性期脳梗塞に対するEXTEND-IA TNK試験の結果
• 5) 急性期に症状増悪を示すアテローム血栓性脳梗塞に対するアルガトロバンの効果：中国におけるRCT
• 6) 軽症脳梗塞と高リスクTIAに対する発症3日以内のDAPT開始は再発リスクを減少するが出血イベントを増やす: 中国INSPIRES試験
• 7) 発症12時間以内の急性期脳梗塞に対する抗炎症血栓溶解剤JX10（TMS-007）の安全性：国内前期第II相臨床試験の結果
• 8) DOAC服用後48時間以内の患者を経静脈的血栓溶解療法の適応外とすることに根拠はあるのか？：世界64施設33,207例の後方視研究
• 9) 適応基準を遵守すれば，DOAC内服24時間以内の患者に対する経静脈的血栓溶解療法は出血リスクを高めない：国立循環器病研究センター
• 10) DWIとFLAIRミスマッチを示す発症時間が不明な脳梗塞に対する血栓溶解療法：WAKE-UPトライアルの結果