公開日：
2025年10月6日Explorative Values of Ubiquitin Carboxy-Terminal Hydrolase L1 in Spontaneous Subarachnoid Hemorrhage: Prediction of Clinical Outcomes and Delayed Cerebral Ischemia
Author：
Auricchio AM et al.Affiliation：
Neurosurgery, University Hospital Foundation A. Gemelli IRCCS, Catholic University of the Sacred Heart, Rome, Italy| ジャーナル名： | Neurosurgery. |
|---|---|
| 発行年月： | 2025 Aug |
| 巻数： | Online ahead of print. |
| 開始ページ： |
【背景】
ユビキチンC末端水解酵素L1（UCH-L1）は神経細胞の細胞質に高濃度に存在し，近年，神経損傷バイオマーカーとして注目されている．ローマの聖心カトリック大学脳外科は，UCH-L1血清中濃度が，くも膜下出血患者における遅発性脳虚血（DCI）と機能予後の予測因子となり得るかどうかを，前向き観察研究で検討した．
対象は2022年1月から2年半で治療したくも膜下出血患者102例（動脈瘤有りが80%，平均年齢59歳，女性62%）で，くも膜下出血発症後の24時間，72時間，7日目のUCH-L1の血清中濃度を測定した．UCH-L1はAbbott自動分析装置を用いて，化学発光マイクロ粒子免疫測定法（CMIA）で測定した．
【結論】
アウトカムは発症14日目と3ヵ月目の機能予後不良（mRS：3-6），死亡，DCIの発生とした．
多変量ロジスティック解析では，発症24時間目のUCH-L1レベルは発症3ヵ月目の機能予後不良とDCI発生の独立した予測因子であった（p <.001とp =.026）．
ROC解析では，発症14日目と3ヵ月目の機能予後不良を予測し得る発症24時間目のUCH-L1血中濃度のカットオフ値は174.6 pg/mLであった．オッズ比はそれぞれ10.55（95% CI 4.23-26.36），7.79（95% CI 3.11-19.52）であった．
【評価】
従来から，くも膜下出血後のDCIや転帰を予測する複数の臨床指標が用いられている（文献1）．一方近年，血液脳関門障害の指標となり得るGFAPやS100蛋白などの血清バイオマーカー解析による転帰予測の可能性が探求されている（文献2，3）．
ユビキチンは不要なタンパク質の除去をはじめとして，DNA修復，シグナル伝達など多彩な機能を持っている．ユビキチンC末端水解酵素L1（UCH-L1）は脱ユビキチン化酵素であり，細胞内遊離ユビキチンのレベルを調節し，選択的なタンパク質分解を促進する重要な役割を果たす．UCH-L1は，特に神経細胞に豊富に存在し（脳内の総タンパク質の1-2%を占める），中枢神経障害の早期マーカーとして期待されている（文献4-7）．くも膜下出血に際して，UCH-L1は迅速に髄液中に放出され，血液脳関門の破綻により血中にも移行する．この迅速な移行は神経障害の超早期マーカーとしての有用性を示唆している．
本稿は，102例のくも膜下出血患者を対象とした前向き観察研究である．その結果，発症24時間目の血清UCH-L1レベルが発症3ヵ月目の機能予後不良（mRS：3-6）とDCI発生の独立した予測因子であることが明らかになった．またROC解析でも，発症24時間目のUCH-L1血清濃度が，発症後14日目と3ヵ月目の機能予後不良を高い精度で予測した（AUC：0.8225と0.7874）．しかし，DCIの予測に関しては未だ充分ではなく，著者らが示したカットオフ値130.3 pg/mLでは感度は80%と高かったが，特異度は46%にとどまった．
従来から用いられてきた予測因子であるFisherグレード，H&Hスケール，画像上の出血量などに，神経損傷を直接反映するこのUCH-L1血清濃度値を加えることによって，くも膜下出血によるDCI発生や機能予後推定がより正確になれば，医療資源の投資がより有効となり得る．
今後の多施設共同の前向き試験で本研究の発見が検証され，UCH-L1血清濃度と他の臨床指標を組み合わせたDCI予測スコアリング・システムが登場することを期待したい．
執筆者：
有田和徳関連文献
- 1) Veldeman M, et al. Delayed cerebral infarction after aneurysmal subarachnoid hemorrhage: location, distribution patterns, infarct load, and effect on outcome. Neurology. 103(3):e209607, 2024
- 2) Batista S, et al. Biomarkers in aneurysmal subarachnoid hemorrhage: a short review. World Neurosurg. 19:100205, 2023
- 3) Boyd LA, et al. Biomarkers of stroke recovery: consensus-based core recommendations from the Stroke Recovery and Rehabilitation Roundtable. Int J Stroke. 12(5):480-493, 2017
- 4) Kiiski H, et al. Increased plasma UCH-L1 after aneurysmal subarachnoid hemorrhage is associated with unfavorable neurological outcome. J Neurol Sci. 361:144-149, 2016
- 5) Auricchio AM, et al. Predicting role of GFAP and UCH-L1 biomarkers in spontaneous subarachnoid hemorrhage: a preliminary study to evaluate in the short-term their correlation with severity of bleeding and prognosis. J Clin Neurosci. 126:119-127, 2024
- 6) Mi Z, et al. Role of UCHL1 in the pathogenesis of neurodegenerative diseases and brain injury. Ageing Res Rev.86:101856, 2023
- 7) Brophy GM, et al. Biokinetic analysis of ubiquitin C-terminal hydrolase-L1 (UCH-L1) in severe traumatic brain injury patient biofluids. J Neurotrauma. 28(6):861-870, 2011
参考サマリー
- 1) くも膜下出血3日以内のプロカルシトニンレベルは遅発性脳虚血（DCI）を予測する
- 2) くも膜下出血患者に対するクラゾセンタン（ピヴラッツ）とファスジル（エリル）の効果は違うのか：後ろ向き観察研究（RECOVER）
- 3) くも膜下出血後のてんかん発症予測モデル：RISEスコアの提案
- 4) スタチンはくも膜下出血後血管れん縮による虚血性脳血管イベントの予防に有効か：ネットワーク・メタアナリシス
- 5) 経脳室的ニカルジピン投与はくも膜下出血後の遅発性脳虚血（DCI）を予防するのか：傾向スコア法による解析
- 6) 高齢者ではくも膜下出血後の血管れん縮は起こりにくい
- 7) くも膜下出血の機能予後不良（mRS≧3）は年齢と非線形に相関することの可視化：日本脳卒中データバンク4,149例の解析
- 8) 低用量ヘパリンの持続注入がくも膜下出血後の遅発性神経脱落症状や脳梗塞を減少させる
- 9) くも膜下出血後の血管れん縮に対する血管内治療：より早く始めるのがいい
- 10) くも膜下出血後の脳血管攣縮のリスク因子